Doktorarbeit Anahi

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Doktorarbeit Wechselwirkungen von Genen und Umwelt als Grundlage von Depression

Zusammenfassung Depression ist eine komplexe psychiatrische Erkrankung, die durch ein Zusammenspiel von genetischer Veranlagung und widrigen Umwelteinflüssen entsteht. Eine große Bedeutung im Krankheitsbild der Depression kommt der Fehlregulation des Stresshormonsystems zu. Das FKBP5, ein Ko-Chaperon des Stresshormon-Rezeptors, ist dabei ein mögliches Schlüsselgen, da Sequenzveränderungen in dem FKBP5-Gen das Depressionsrisiko beeinflussen. Die Untersuchungen am MPI für Psychiatrie weisen den Weg zu neuen Medikamenten gegen Depression. Depression und Gen-Umwelt-Interaktion Das menschliche Gehirn ist eine der komplexesten Strukturen in unserem Universum. Schätzungen zufolge sind im Gehirn des Menschen etwa 100 Milliarden Nervenzellen miteinander vernetzt. Da jede dieser Nervenzellen im Schnitt etwa 10.000 Verbindungen zu weiteren Nervenzellen eingeht, ist das Gehirn im Ganzen unvorstellbar kompliziert. Bei einer solch hohen Komplexität ist es nicht verwunderlich, dass es in diesem System auch zu Fehlfunktionen kommen kann, welche ab einem gewissen Grad als psychiatrische oder neurologische Erkrankung wahrgenommen werden. Von allen psychischen Störungen, zu denen unter anderem auch Demenz, Psychosen oder Sucht gehören, kommen sog. affektive Störungen am häufigsten vor, und hier vor allem Angsterkrankungen und Depression. Die affektiven Störungen zeichnen sich durch eine klinisch bedeutsame Veränderung der Stimmungslage aus.

Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass der Depression sehr komplizierte Mechanismen zu Grunde liegen, die sowohl genetische als auch umweltbedingte Ursachen haben. Es wurde nachgewiesen, dass Stress einen der Haupt-Risikofaktoren für affektive Erkrankungen darstellt. Der Begriff Stress beschreibt einen Zustand, der durch interne oder externe Stimuli ausgelöst wird, die das Gleichgewicht des Organismus (Homöostase) aus der

Balance bringen. Dies führt zur Aktivierung von physiologischen Systemen, die für die geeignete Reaktion des Körpers in Bezug auf Stress verantwortlich sind und dafür sorgen, dass der Organismus für die Anforderungen seiner Umgebung optimal gewappnet ist. Das Stresssystem ist daher in erster Linie adaptiv und hilfreich, kann aber durch Überaktivierung auf Grund von lang andauernden Stressperioden auch Krankheiten wie die Depression fördern [1]. Chronischer oder traumatischer Stress führt aber nicht bei allen Personen unweigerlich zu einer Depression, da die genetische Veranlagung für eine erhöhte Stressanfälligkeit hierbei eine große Rolle spielt. FKBP5 ist eines der vielversprechendsten Kandidatengene, das sowohl die Funktion des Stresshormonsystems beeinflusst als auch in genetischen Studien als assoziiert mit Stress und affektiven Störungen gefunden wurde.

FKBP5 als Kandidatengen für Depression Das FKBP5-Gen kodiert für ein Protein, an welches das aus Bakterien gewonnene, immunsuppressiv wirkende Molekül FK506 (Tracolimus) bindet. Es gehört zur Familie der Immunophiline und fungiert unter anderem als KoChaperon in Stresshormonrezeptor-Komplexen. In diesem Komplex bewirkt FKBP5 eine Verminderung der Affinität des Steroidrezeptors für das Stresshormon (Kortisol bei Menschen, Kortikosteron bei der Maus) und wirkt daher als funktioneller Antagonist, das heißt es mindert die biologische Wirkung des durch Kortisol aktivierten Stresshormonrezeptors (Abb. 1). Dadurch wird letztlich die Kontrolle des Stresshormonsystems blockiert, was zu einer überschießenden Stressantwort führt. In vielen humangenetischen Studien konnte gezeigt werden, dass Polymorphismen des FKBP5-Gens nicht nur die Expression von FKBP5 beeinflussen, sondern auch das Risiko der Probanden, an einer Depression zu erkranken [2]. Besonders interessant ist dabei, dass frühkindliche Stresserlebnisse das Erkrankungsrisiko modulieren und vor allem in Kombination mit bestimmten DNA-Sequenzvarianten eine starke Erhöhung des Erkrankungsrisikos verursachen. [3].

Abb. 1: Das St